斑点鼠干货第四弹:Nature

作者:    发布时间:2019-10-16 21:10    浏览:

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首先,他们将RA病人按病情分成已经发生骨侵蚀和尚未发生骨侵蚀两组共计250位病人,全部接受Leflunomide治疗12个月后发现只有PBE 组病人病情得到缓解。紧接着他们对比了剩下120位PBE+组病人的血清学指标基线,发现了有趣的现象:PBE+组病人血清中C反应蛋白水平比PBE 组更高,血清抗酒石酸酸性磷酸酶的释放也更多。在胶原蛋白诱导关节炎 的大鼠模型中他们也得出类似的结果。

也就是说,已经发生了骨侵蚀且CRPHigher的病人有超过92%的概率对LEF的治疗是无效的。这无疑是对CRPHigher的病人是一个雪上加霜的坏消息。结合已有的研究结论 CRP参与了破骨细胞生成 ,我们可以大胆的推测:CRP是造成RA病人骨侵蚀的不法分子,CRPHigher更是直接导致了LEF的失效。

为了证实这一推断,在CIA诱导的RA大鼠模型中,吕教授团队在大鼠的关节内注射CRP特异性抗体,或将siRNA通过尾静脉输送至CRP产生的源头 肝脏抑制其表达,用这两种方法阻断CRP的功能后,RA模型大鼠的骨侵蚀程度均得到不同程度的缓解。以上结果证实了CRP的确是造成RA病人骨侵蚀的罪魁祸首。

在确认CRP的作用后,我们还需揪出两个人物:一,CRP幕后boss;二,CRP下游帮手。

首先,CRP背后受何人指使?有报道称,CRP的表达受芳香烃受体信号通路的负调控。这里简单介绍一下,AHR需要配体的激活才能发挥作用,其配体一般需要同时满足芳香化合物结构特征和疏水性两个条件。在配体的刺激下,AHR转移到细胞核中并与ARNT结合后调控下游基因转录7。他们惊喜地发现:作为DMARDs一份子的LEF本身,竟然也可以作为AHR的激动剂。真是无巧不成书,我们的问题1在这里找到了答案。

在体外实验中,LEF的存在可以促进AHR与ARNT的结合,进而下调CRP的表达水平。活体实验也证实,LEF对CIA诱导的CRPLower大鼠模型的骨侵蚀的缓解程度明显优于其代谢产物A77 1726。不过遗憾的是,作者在这里指出,无论是LEF还是A77 1726对CIA诱导后的CRPHigher大鼠均无治疗效果,提示在发病早期及时抑制CRP的释放是预防和治疗RA的关键节点,患者CRP水平升高后再介入治疗的效果就会大打折扣。我们的问题2在这里也找到了答案。

那么,是不是意味着已经发生骨侵蚀的CRPHigher RA病人可以被迫放弃治疗了呢?

当然不是!下面要出场的,是本周全球最受瞩目的蛋白 HIF1 。

在调查CRP下游靶点的时候,该团队发现:CRP能上调HIF1 的表达。之前有学者指出,HIF1 的功能之一是与AHR竞争性结合于ARNT,从而干涉LEF-AHR-CRP信号通路的激活。于是,他们尝试在肝脏特异性敲除HIF1 基因后再用LEF治疗CIA诱导的RA模型,发现大鼠的骨侵蚀程度得到极大的缓解。作为CRP的帮凶,FDA批准药物Acriflavine就是HIF1 的特异性抑制剂,用ACF处理CIA诱导的RA模型可以起到与HIF1 -HKO类似的治疗效果。

最后,本研究揭示了CRP-HIF1 通路是造成CRPHigher RA病人对LEF治疗不敏感的主要原因。在此基础上,该研究团队推出了RA的全新精准医疗策略:HIF1 抑制剂ACF与LEF联用可更有效的治愈RA。

我们对三位老师团队的成果表示祝贺和感谢,并期待未来此疗法的临床反馈。

众所周知,HIF1 蛋白必须在缺氧的环境中才能积累,在氧充足的环境中会被快速的泛素化降解。关节腔内血管较少,氧输送缓慢,使得关节处多种类型的细胞如软骨细胞、韧带成纤维细胞时刻处在1-10%的低氧分压环境中,它们已进化出一套完善的应对低氧微环境的能力。局灶低氧是否对RA的预后造成影响是本研究给临床治疗提供的新治疗思路。

实际上,除了CRP-HIF1 通路外,还有很多不同类型的免疫细胞和炎症因子相互交错成阶层式调控网络,在RA发病过程中扮演不同的角色。在药物研发领域中,已有不少炎症因子及其受体作为潜在的治疗靶点被开发,有些靶点已经在临床取得不俗的成绩。